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2013公卫执业医师卫生毒理学辅导:发育毒性

  发育毒理学是毒理学的重要分支学科,研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中,由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。

 

发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。但是,畸胎学,或出生结构缺陷的研究,作为一个描述性的科学在有文字之前就已经存在了。四大文明古国都有畸胎的记载,最早可以追溯到6500D.B.。那时人们相信异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆,或者是人和动物之间杂交的结果。随着1617世纪生物科学的兴旺发展,willianharvy1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说,来解释除遗传起源以外的历有畸形。现代实验畸胎学开始于19世纪初,许多1920世纪的胚胎学家,使用各种不同的物理(震动,倒置,针刺)和化学因素处理鸡蛋,产生了畸形小鸡,重要的是,他们注意到作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。

 

反应停,20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物,口服剂量50-200mgd.19611962年,联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿,多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期,全球出现了5850个短胶畸形儿。McBrideLenz在德国和澳洲的独立研究,均确认反应停是其原因。反血停被迫从市场撤回,动物模型复制成功。其致畸剂量相当于1mg/kg.d),只要末次月经后68周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形;服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。反应停事件是人类历史上的一个悲剧。但由此,促进了化学致畸的研究以及管理法规的建立。在许多国家中,管理机构开始发展动物测试方法并与慢性毒性研究分开,以评估药物对妊娠的影响。1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南,包括对致畸等发育毒性的评价。但是,尽管早就提出了发育毒性的四大表现,实际研究中仍将注意力放在致畸作用上,而忽略了对其他发育毒性的评价。直到20世纪80年代后期美国环境保护局(EPA)提出可疑发育毒物危险度评价指南,第一次明确提出了对发育毒性的评价。我国每年有30-40万患严重的、肉眼可识别的先天缺陷的新生儿出生,其中很大比例在一年内死亡。

 

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